Doença de Alzheimer

Vários estudos demonstraram que a doença de Alzheimer (DA) é uma doença idade-dependente e que o risco aumenta em familiares demonstrando que a genética está fortemente relacionada.

Aproximadamente 40% dos pacientes possuem no seu histórico um antecedente familiar, especialmente em famílias longevas.

Estudos realizados com gêmeos não demonstraram resultados redundantes, indicando a possível influência de fatores ambientais.

Entretanto a definição da contribuição genética é difícil de ser determinada com clareza em função das dificuldades técnicas desse tipo de investigação além do fato de não haver um instrumento diagnóstico preciso “antemortem”.

A hereditariedade está muito mais marcada na chamada DA familiar (15 a 20%), cujo início é precoce, entre - antes dos 65 anos de idade - do que na DA esporádica ( 80 a 85%) caracterizada por seu aparecimento em idades mais avançadas.

A forma familiar, muito mais rara, está relacionada com  herança autossômica dominante com penetrância idade-dependente. 

Já na forma esporádica há um padrão de alta freqüência, baixa penetrância, distúrbio relacionado com um único gene ou um modelo multifatorial com múltiplos genes e/ou fatores  não-genéticos.

O componente genético parece variar de família para família, algumas fortemente relacionadas e outras sem grande relevância.

Já estão identificados pelo menos 4 genes que parecem conferir o risco hereditário para a doença de Alzheimer.

Uma alteração no cromossomo 19, apolipoproteína E (apo E), tanto na DA familiar como na esporádica é um fator de risco para DA. Todo ser humano possui a apo E que está envolvida no transporte do colesterol .

O gene para a apo E, mapeado no cromossomo 19 (19q13.2), tem três alelos principais 2, 3 e 4, que codificam as isoformas de apo E designadas por apo E2, E3 e E4, distintas entre si pelo conteúdo de cisteína e arginina nas posições dos códons 112 e 158 do éxon 4.

Em populações caucasóides a apo E3, identificada por uma cisteína na posição 112 e uma arginina em 158, tem freqüência de 74% a 78%; a apo E4, com arginina em ambas as posições, tem prevalência de 14% a 15 % e a apo E2, a menos freqüente (8% a 12%), apresenta cisteína nas duas posições.

A apo E2 parece ser um fator de proteção enquanto que a forma E4 é fator de risco.  No entanto muitas pessoas com a forma E4 nunca desenvolverão a DA e pelo menos 40% dos pacientes com  DA esporádica não apresentam a forma E4 assim como indivíduos que possuem a forma E2 não são imunes à doença.

O teste que identifica esses marcadores não é indicado pois, não havendo prevenção comprovada, só iria causar apreensão e angústia.

A apo E vem sendo associada à doença de Alzheimer desde 1993 (Strittmatter).

Mutações no gene precursor da proteína beta-amilóide, beta-PPA., no cromossomo 21, relacionam-se intimamente com a formação das placas neuríticas presentes na DA.

Após sua fragmentação, esse precursor gera 3 proteínas de diferentes expressões com cadeias de 695,751 e 770 aminoácidos.

Placa Neurítica

Esse precursor normalmente fracionado pela protease (a-secretase) libera um fragmento insolúvel e extracelular de cerca de 695 aminoácidos -  proteína beta A4 - principal componente do depósito amilóide extracelular encontrado nas placas neuríticas. Sua neurotoxicidade  leva os neurônios adjacentes à morte. Esse fato ajuda a entender porque os portadores de Síndrome de Down, que possuem uma cópia extra do cromossomo 21 (trissomia-21), e dessa forma uma cópia extra do gene beta-PPA, quase invariavelmente vão apresentar lesões anatomopatológicas características da DA entre os 30 a 40 anos de idade.

A parte que fica integrada na membrana é posteriormente processada mediante a ação de outra secretase que libera  o terminal-carboxila da proteína no interior das vesículas dos lipossomos para sua posterior degradação.

É muito provável que o genótipo para a apo E será, em um futuro próximo, importante como diagnóstico diferencial na identificação de indivíduos com alto risco para o desenvolvimento da doença de Alzheimer.

Proteína Beta Amilóide

As mutações do gene Pré-Senilina 1 (de função desconhecida) no cromossomo 14 são altamente associadas ( 50 a 70% ) dos casos particularmente agressivos na DA familiar, de início precoce, entre 30 e 60 anos de idade.

A mutação no gene homólogo do cromossomo 1, Pré-Senilina 2, parece estar implicada com a DA esporádica em várias famílias de origem européia.

Pericak-Vance e colaboradores (1977), em estudo de famílias com doença de Alzheimer do tipo tardio, identificaram quatro regiões de interesse nos cromossomos 4, 6, 12 e 20, com destaque para o 12, que parece conter um novo gene de susceptibilidade para a DA.

 Fonte: http://www.alzheimermed.com.br/m3.asp?cod_pagina=1016